研究撷英丨CASQ1突变相关空泡性肌病的致病性分析及机制初探

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Mar 23, 2026

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Journal of Human Genetics杂志于2026年3月在线发表了《Vacuolar myopathy caused by CASQ1 p.Asp244His: pathogenic evidence from two unrelated Chinese families》一文，该研究报道了来自两个独立中国家系的空泡性肌病患者，基因检测显示两例先证者均携带相同的CASQ1基因变异（c.730G>C，p.Asp244His）。研究者通过患者来源的肌肉组织以及突变体质粒转染的HeLa细胞，在分子和细胞水平证实了该变异的致病性，并进一步探讨了其与临床表型之间的关联及潜在致病机制。

研究撷英丨CASQ1突变相关空泡性肌病的致病性分析及机制初探

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研究背景

CASQ1是钙结合蛋白calsequestrin（CASQ）在骨骼肌中的主要亚型之一，作为肌浆网内的重要钙离子缓冲蛋白，在维持肌细胞内钙稳态中发挥关键作用。CASQ1基因变异与一类罕见遗传性肌病相关，其临床表现主要包括迟发性四肢肌无力、运动不耐受和发作性肌痛，部分患者可出现横纹肌溶解。

在病理学上，CASQ1相关肌病主要表现为两种特征性改变：一类为H&E染色下“异常深染的管状聚集”，对应管状聚集性肌病（tubular aggregate myopathy，TAM）；另一类为“淡染的空泡样结构”，对应空泡性肌病（vacuolar aggregate myopathy，VAM）。目前认为，这两种病理表型可能与CASQ1蛋白不同结构域的变异相关。截至目前，全球报道的CASQ1相关肌病病例仅十余例，且主要集中于欧洲人群。

研究结果

临床特征

本研究纳入来自两个独立中国家系的两名男性患者，均表现为迟发性、缓慢进展的肌无力。

患者1，49岁男性，因下肢疲劳及运动耐力下降1年就诊。患者自述双下肢肌痛及肌无力，偶有肌肉抽搐，近2个月症状加重，步行约500米即感明显疲劳需休息。血清肌酸激酶（CK）水平轻度升高（568–1168 U/L，正常范围50–310 U/L）。

患者2，42岁男性，因体检发现CK中度升高（1500–3388 U/L）就诊，伴有2年四肢疲劳及肌痛病史。既往曾因胸部短暂性皮疹被疑诊为皮肌炎，并接受糖皮质激素治疗，但疗效不佳。两例患者均无明确家族史。

肌肉病理学表现

两例患者的肌肉活检均提示肌源性损害，主要表现为肌纤维大小不等、散在坏死纤维、轻度肌原纤维结构紊乱及虫蚀样改变。H&E染色可见肌纤维内空泡样结构，在改良Gomori三色（MGT）及NADH染色中表现为未着色的空腔样区域，主要分布于II型肌纤维。免疫荧光染色进一步显示，部分肌纤维中CASQ1蛋白呈异常聚集，且主要定位于空泡结构周围（图1）。

变异分析及致病性鉴定

对两名先证者的 CASQ1 基因进行了全外显子组测序（WES），均检测到相同的杂合变异 c.730G>C，导致第244位氨基酸由天冬氨酸替换为组氨酸（p.Asp244His）。在其家系成员中未检测到该变异，且与其正常表型一致。

为进一步评估该变异的功能影响，研究者构建了体外细胞模型。结果显示，与转染野生型质粒的细胞相比，表达 Asp244His 突变体的细胞更易形成蛋白质聚集（图2A，B）。进一步分析发现，患者肌肉组织中存在大量不溶性的 p62 阳性蛋白，并与 CASQ1 蛋白发生共定位。

此外，内质网（endoplasmic reticulum, ER）应激相关标志物 PERK 在患者肌纤维中显著积累，并同样与 CASQ1 聚集物共定位。上述结果提示，该变异可能通过影响 CASQ1 蛋白的正常折叠与稳定性，诱导蛋白异常聚集，并激活未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR）及内质网应激相关通路（图2C，D）。

**图2 （A, B）构建突变体质粒转入Hela细胞；（C, D）肌肉组织进行免疫荧光共定位检测**

讨论

作为一种罕见的遗传性肌病，CASQ1相关肌病临床诊断及鉴别具有一定挑战性。肌肉病理中出现的特征性改变，如“管状聚集”或“空泡样结构”，可为疾病诊断提供重要线索。

本研究鉴定的第244位氨基酸变异位于CASQ1蛋白的钙结合（calcium-binding）结构域，既往来自欧洲人群的研究曾报道的另一种变异（p.Asp244Gly）位点相同，均表现为类似的空泡性病理改变，提示第244位氨基酸残基具有较高保守性，其改变可能对蛋白结构稳定性及钙离子调控功能产生重要影响。

综上，本研究进一步扩展了在亚洲人群中CASQ1相关肌病的遗传谱，并强调了关键功能位点在疾病发生中的潜在作用。未来仍需结合结构生物学及功能研究，深入阐明其致病机制，并探索潜在的治疗策略。